Modélisation pharmacocinétique de la cyclosporine par approche en population chez les transplantes rénaux

Abstract

- Objectif : Développer un modèle PK (PK) de population pour les patients Algériens issu de greffe rénale sous traitement par CsA (CsA) qui pourrait être appliqué au suivi thérapeutique pharmacologique. Patients et Méthodes : Un recrutement prospectif de 55 patients de transplantés rénaux sous CsA par voie orale avec une posologie moyenne de 175 mg répartie sur deux fois par jour. L'estimation des paramètres PK a été réalisée par le logiciel Monolix® 2024R1 avec SAEM (Stochastic Approximation Expectation-Maximization) comme algorithme d’estimation des paramètres. - Resultats : Un modèle mono-compartimental avec une absorption d’ordre 1 et une éliminationlinéaire a été utilisé comme modèle PK. La constante d'absorption (ka) a été fixée à 1 h -1. Le volume de distribution moyen était de 82.61 L avec une erreur standard relative (RSE) 8.49% et la clairance apparente (CL) était de 16.08L/h (RSE 5.86 %). Les estimations de la variabilité interindividuelle des paramètres PK étaient de 0,37 ,0,11 et 0.17 pour la Ka, le V et la CL respectivement. L'analyse des covariables avait identifié les triglycérides (TG) comme un facteur individuel influençant la Cl de la CsA. La capacité prédictive du modèle de population s'est avérée efficace. Une formule pour adaptation posologique a été proposée tout en prenant en considération la covariable identifiée. - Conclusion : Un modèle PK de population a été développé pour estimer raisonnablement le Vd et la CL de la CsA chez les patients. Par conséquent il peut être utilisé pour individualiser les doses de CsA afin d'atteindre rapidement et adéquatement les concentrations sanguines cibles./////////////////////////////////////////////////////////// - Aim: Development of a population pharmacokinetic (PK) model for Algerian kidney transplant recipients treated with ciclosporin A (CsA), with the aim of applying it to pharmacological therapeutic drug monitoring. Patients and Methods: A prospective study was conducted involving 55 renal transplant patients receiving oral CsA, with an average daily dose of 175 mg divided into two doses. PK parameter estimation was performed using Monolix® 2024R1 software with the SAEM (Stochastic Approximation Expectation-Maximization) algorithm. - Results: A one-compartment model with first-order absorption and linear elimination was used as the PK model. The absorption constant (Ka) was fixed at 1 h⁻¹. The estimated mean volume of distribution (Vd) was 82.61 L (RSE 8.49%), and the apparent clearance (CL) was 16.08 L/h (RSE 5.86%). Inter-individual variability for Ka, Vd, and CL was estimated at 0.37, 0.11, and 0.17, respectively. Covariate analysis identified triglycerides (TG) as an individual factor significantly influencing CsA clearance. The predictive performance of the population model was found to be satisfactory. A dose adjustment formula was proposed, taking into account the identified covariate. - Conclusion: A population pharmacokinetic model was successfully developed to reasonably estimate Vd and CL of CsA in renal transplant patients. This model can be used to individualize CsA dosing in order to rapidly and effectively achieve target blood concentrations, improving both the safety and efficacy of therapy.